摘要

盡管TRAIL(腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體)被認為是一種很有前景的廣譜抗腫瘤藥物，但其進一步應用受到藥物遞送不良和TRAIL耐藥腫瘤的限制。為了解決這兩個障礙，我們采用了一種三步給藥策略，即PEG-TRAIL-MMAE (Monomethyl Auristatin E)。在第一步中，我們通過對TRAIL進行聚乙二醇化來改善其在體內(nèi)的藥代動力學，而在第二步中，我們通過設計TRAIL與死亡受體的結合物之間的相互作用來激活TRAIL外源性凋亡通路。進一步從溶酶體中釋放MMAE是引入另一種凋亡途徑來克服某些腫瘤中TRAIL耐藥的第三步。在此，為了達到這三個步驟之間的平衡，我們優(yōu)化了PEG- trail -MMAE的PEG/MMAE比率。我們制備了不同PEG/MMAE比例的PEG- trail -MMAE偶聯(lián)物，并比較了它們各自的藥代動力學(PK)和藥效學(PD)。結果表明，PEG- trail -MMAE與PEG/MMAE的比例為1:2的偶聯(lián)物在大鼠體內(nèi)的半衰期延長(6.8 h)，在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出最佳的抗腫瘤活性(IC50為0.31 nM)，而在異種移植模型中沒有顯示出毒性，表明其是一種很有前景的多步驟給藥和抗腫瘤策略。

Bioconjug Chem. 2017 Aug 16;28(8):2180-2189. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.7b00327. Epub 2017 Aug 1.
Optimizing Multistep Delivery of PEGylated Tumor-Necrosis-Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand-Toxin Conjugates for Improved Antitumor
Xiaoyue Wei, Xiaoyue Yang, Wenbin Zhao, Yingchun Xu, Liqiang Pan, Shuqing Chen

以上研究使用賽諾邦格的產(chǎn)品：

產(chǎn)品名稱：mPEG-MAL

產(chǎn)品簡稱：甲氧基聚乙二醇馬來酰亞胺

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