摘要

腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor, TNF)相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(apoptosis-inducing ligand, TRAIL)是一種很有前景的抗腫瘤藥物，它能特異性誘導(dǎo)廣譜腫瘤細(xì)胞系的凋亡，同時(shí)不影響正常細(xì)胞。不幸的是，TRAIL的臨床發(fā)展受到阻礙，這可能歸因于其不穩(wěn)定性、生物利用度或遞送不良。盡管n端特異性PEGylation提供了一種改善TRAIL藥代動(dòng)力學(xué)和穩(wěn)定性的手段，但完成PEGylation過(guò)程所需的時(shí)間比預(yù)期的要長(zhǎng)一些。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了另一種聚乙二醇化方法，突變的Cys-SH位點(diǎn)特異性聚乙二醇化，將甲氧基聚乙二醇馬來(lái)酰亞胺(mPEG-MAL)與TRAIL(95-281)突變體N109C偶聯(lián)。之所以選擇Asn-109作為聚乙二醇化位點(diǎn)，是因?yàn)樗且粋€(gè)潛在的n鏈糖基化位點(diǎn)。結(jié)果表明，約90%的TRAIL突變體N109C可在40分鐘內(nèi)被mPEG-MAL聚乙二醇化，mPEG(MAL)-N109C比n端特異性聚乙二醇化的TRAIL(114-281) (mPEG(ALD)-TRAIL(114-281))具有更好的體外穩(wěn)定性和抗腫瘤活性。mPEG(MAL)-N109C在異種腫瘤移植模型中表現(xiàn)出比mPEG(ALD)-TRAIL(114-281)更強(qiáng)的治療潛力，具有更好的藥物傳遞和生物利用度。這些結(jié)果表明突變的Cys-SH特異性聚乙二醇化是位點(diǎn)特異性聚乙二醇化TRAIL的有效替代，而不是n端特異性聚乙二醇化。

Biomaterials. 2013 Dec;34(36):9115-23.   doi: 10.1016/j.biomaterials.2013.08.020.   Epub 2013 Aug 24.
Site-specific PEGylation of a mutated-cysteine residue and its effect on tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)
Li-Qiang Pan 1, Hai-Bin Wang, Jun Lai, Ying-Chun Xu, Chen Zhang, Shu-Qing Chen

以上研究使用賽諾邦格的產(chǎn)品：

產(chǎn)品名稱(chēng)：mPEG-pALD

產(chǎn)品簡(jiǎn)稱(chēng)：甲氧基聚乙二醇丙醛

產(chǎn)品名稱(chēng)：mPEG-MAL

產(chǎn)品簡(jiǎn)稱(chēng)：甲氧基聚乙二醇馬來(lái)酰亞胺

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